目前用于治疗慢性疼痛的药物在治疗效果方面存在低疗效表现和明显的副作用，因此迫切需要开发替代治疗方法。尽管许多研究已调查了疼痛相关的可溶性介质，包括神经递质、细胞因子、趋化因子和小肽，但对细胞外囊泡（EVs）的作用仍探索较少。EVs 是从细胞释放到细胞外空间的一种异质囊泡群，能在细胞之间转运分子，从而影响受体细胞的功能。

为了研究小鼠血清源性小EV在疼痛调节中的短期和长期作用，本研究采取了一种综合多模态的分析方法，对sEV特征及其来源的蛋白质进行了详尽的探讨。采用Apogee纳米流式仪来进行这些分析。通过将幼稚型对照小鼠或神经损伤模型（SNI模型）雄性供体小鼠的sEV注射到幼稚型雄性受体小鼠的鞘内，这些sEV能短暂增加基础机械阈值。在研究sEV的长期作用时发现，在诱导疼痛模型的前两周，受体小鼠通过单次预防性鞘内注射sEV，可加速弗氏完全佐剂（CFA）注射后炎症性疼痛的恢复。

本研究还进行了细胞术，以检测脊髓和背根神经节的免疫细胞群，观察到在CFA注射后14天，免疫细胞群发生了一定变化。流式细胞术结果表明，经过sEV处理的小鼠脊髓中CD206+巨噬细胞数量增加。这些研究认证了sEV通过多种机制减轻疼痛的潜力。

关于sEV的表征，除了NTA技术之外，还采用了Apogee纳米流式仪。虽然本研究未使用建模算法将光散射强度转换为标准单位，但提供了基于参考珠的相对光散射强度的估计。在这些研究中，检测到的囊泡光散射强度范围在83nm至480nm之间。大多数囊泡的光散射强度在83-110nm的范围内，确认囊泡是脂质膜组成的。

剂量反应研究显示，低剂量（1µg）的sEV并未改变基础机械疼痛阈值，而更高剂量（10µg）则意外增加了基础机械阈值。具体而言，由雄性幼稚型或SNI供体鼠来源的10µg sEV在注射后3小时和1天均能显著提高雄性受体小鼠的机械阈值。然而，10µg sEV未能改变热敏感。在动态负重评估中，幼稚型供体小鼠的sEV注射后，雄性受体小鼠后爪基础重量分布发生了显著变化。

最后，在研究幼稚型对照组与SNI模型小鼠的sEV在调节SNI模型受体小鼠疼痛的作用时，受体小鼠在SNI手术前两周接受sEV或PBS的注射，术后经过21天的行为学测试。结果显示，与PBS对照组相比，幼稚型小鼠的10µg sEV在SNI手术后1天内显著提高了机械阈值，而SNI模型供体的sEV则在SNI手术后3天内提高了受体小鼠的机械阈值。整体而言，这些结果支持了使用小鼠血清来源的sEV作为潜在的疼痛治疗方法。

结论是，sEV在鞘内给药后可在幼稚型受体小鼠中诱导短期机械性抗疼痛，其基础机械阈值的增加可被纳曲酮阻断。这表明sEV中存在的亮氨酸脑啡肽作为运载物质，促进了由阿片信号介导的短暂机械性抗痛。此外，本研究强调了对免疫细胞变化的多种检测方法和不同组织解析策略的重要性。这些发现为后续研究提供了基础，以验证不同免疫细胞亚型在sEV介导的炎症性疼痛减退中的作用。

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