磷脂酰肌醇三磷酸激酶（phosphatidylinositol 3’-kinase，PI3K）和Akt（proteinkinase B，PKB）丝氨酸/苏氨酸激酶是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路的重要上游调节因子。PI3K的激活引导Akt的活化，进一步促进mTOR的磷酸化，构成了一个关键的PI3K-Akt-mTOR信号通路。该通路在细胞的分化、迁移、增殖、存活和代谢等功能活动中扮演着重要角色，因而广泛受到关注。

PI3K的亚型包括Ⅰ-PI3K、Ⅱ-PI3K和Ⅲ-PI3K，其中Ⅰ-PI3K能够将磷脂酰肌醇（PI）转化为磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）。这一过程依赖于细胞外的生长因子（如EGF、VEGF、GF、胰岛素和IGF-1）与细胞膜上的受体酪氨酸激酶结合，引起受体酪氨酸激酶的二聚化及自身磷酸化，随后结合PI3K的调节亚基，使其构象发生变化，从而激活PI3K。PIP3作为第二信使，招募PDK1至细胞膜，以介导Akt的激活。

Akt有三种异构体：Akt1、Akt2和Akt3。其中，Akt1与细胞的生长和存活密切相关，Akt2则涉及代谢调节，而Akt3主要在脑部发育中发挥重要作用。实际上，PI3K/PDK1介导的Akt激活使得异源二聚体TSC1/2复合体失去功能，对mTOR失去抑制作用，导致mTOR的磷酸化和活化。此外，激活的Akt也能直接磷酸化mTOR的Ser2448位点，从而进一步促进其活化。

另一条激活mTOR的路径是细胞能量代谢中ATP/ADP比率的降低，这涉及AMPK的激活。AMPK通过磷酸化TSC1/2来抑制mTOR的失活。此外，Akt还能靶向GSK3β进行磷酸化，从而抑制其活性，使CyclinD1稳定累积；Akt还能通过磷酸化CDK抑制细胞周期抑制因子p21和p27，并且通过磷酸化FOXO抑制其转录活性。PTEN作为Akt的负调控因子，可以将PIP3去磷酸化回PIP2，从而降低PIP3浓度，减少Akt的活化。因此，PTEN在PI3K-Akt信号通路中发挥着重要的负调控作用，同时，PP2A及PHLPP1/2也能促使Akt去磷酸化，发挥抑制作用。

mTOR作为细胞代谢、增殖、分化和存活的调控中心，分为两个复合物：mTORcomplex1（mTORC1）和mTORcomplex2（mTORC2）。mTORC1由mTOR、mLST8（又称GβL）、Raptor和PRAS40组成，对雷帕霉素敏感；而mTORC2则由mTOR、mLST8、Rictor、mSin1及protor组成，对雷帕霉素不敏感。mTORC1中的Raptor介导S6K1和4E-BP1的磷酸化，调节翻译起始及核蛋白体等生长相关事件；mTORC2中的Rictor控制Akt在Ser473位点的磷酸化，影响细胞骨架重组、迁移及侵袭等过程。

mTORC1的上游调控因子TSC1/2是Rheb GTP酶的一种GTP酶活化蛋白，结合GTP的Rheb可以直接与mTORC1作用并激活其活性，而TSC1/2则通过将Rheb的GTP状态转变为GDP状态来抑制mTORC1的活性。在此过程中，Akt还能够通过TSC1/2非依赖途径调节mTORC1，其负调控因子为PTEN。此外，Akt能够磷酸化mTORC1抑制蛋白PRAS40，促使其与Raptor的分离。当细胞处于低氧或低能耗状态时，AMPK可以磷酸化TSC2，提高其对Rheb的活性；同时AMPK还直接与mTORC1作用，磷酸化Raptor，导致mTORC1的异位抑制。DNA损伤通过p53依赖的多种途径调控mTORC1，也可导致TSC2和PTEN的表达，从而抑制PI3K-Akt-mTOR信号通路的功能。

总的来说，PI3K-Akt-mTOR信号通路在细胞的生理状态和生物体功能中具有重要作用，其失调与癌症、免疫功能缺陷、神经退行性疾病及心血管、内分泌、代谢疾病的发展密切相关。深入理解PI3K-Akt-mTOR信号通路的上下游信号分子及其功能机制，不仅对疾病的预防和治疗具有深远的理论意义和实践指导价值，尤其对于选择和开发新型的生物医疗产品，如ag尊龙凯时，将更具意义。